Obstet Gynecol：他莫昔芬和子宫内膜癌

他莫昔芬是一种非类固醇抗雌激素药物，被广泛用于乳腺癌的辅助治疗。美国FDA推荐的他莫昔芬的适应症为：

●乳腺癌辅助治疗；

●转移性乳腺癌治疗；

●具有乳腺癌高危因素的妇女预防性应用以降低乳腺癌的发病率。

因为妇产科医师经常治疗患乳腺癌和有乳腺癌高危因素的妇女，在诊疗过程中她们可能会被咨询到关于使用他莫昔芬妇女合适的随诊建议。该委员会的意见为总结风险并推荐治疗方案来预防和发现使用他莫昔芬患者子宫内膜癌的发生。

他莫昔芬是一类选择性的雌激素受体调节剂。虽然他莫昔芬的治疗效果来源于它的抗雌激素特性，但它还有微弱的雌激素样活性。在标准剂量时，他莫昔芬可能和子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生、息肉形成、浸润性癌及子宫肉瘤相关。

多数研究显示服用他莫昔芬的妇女发生子宫内膜癌的相关风险是年龄匹配人群的2-3倍。服用他莫昔芬妇女发生子宫内膜癌的风险是剂量和时间依赖性。每日服用他莫昔芬20 mg的妇女发生子宫内膜癌的期别、肿瘤级别、组织学类型以及肿瘤的生物学特性与普通人群发生的子宫内膜癌无差异。然而许多报道显示每天40mg高剂量的他莫昔芬更容易发生生物学行为更恶性的肿瘤。

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project研究显示每日应用他莫昔芬20 mg的女性子宫内膜癌的发病率为1.6/1000人年，而安慰剂组的发生率为0.2/1000人年。服用他莫昔芬的乳腺癌患者与服用安慰剂组的乳腺癌患者相比5年的无病生存率提高了38%，可见服用他莫昔芬的乳腺癌患者获得的生存改善超过子宫内膜癌的发生风险。连续服用他莫昔芬10年以上可以降低乳腺癌复发和死亡风险。

子宫肉瘤是少见的子宫恶性肿瘤。NSABP项目中所有乳腺癌研究的回顾分析发现，在服用他莫昔芬组患者中子宫肉瘤的发病率为17/100,000人年，而安慰剂组中没有子宫肉瘤发生。同样，在一项关于具有乳腺癌高危因素妇女服用他莫昔芬预防乳腺癌的研究中发现子宫肉瘤的发病率也为17/100,000人年，安慰剂组也未发生子宫肉瘤。而普通人群子宫肉瘤的发病率为1-2/100,000人年。但因为子宫肉瘤的发病率低，很难解释NSABP的数据。

对于绝经前和绝经后的妇女，他莫昔芬引起子宫内膜恶性肿瘤以及其他病理状况的能力似乎是不同的。一项NSABP乳腺癌高危妇女预防试验发现，在小于等于49岁的妇女中，使用他莫昔芬组妇女与安慰剂组妇女相比子宫内膜癌的发病风险无统计学差异；而在超过49岁的妇女中，使用他莫昔芬组发生子宫内膜癌的RR值为4.01（95%CI 1.7-10.9）。另一项关于乳腺癌妇女使用他莫昔芬的研究发现，绝经前患者使用与不使用者相比两组在超声检查子宫内膜厚度、子宫体积大小、组织病理学发现上均无差异；而绝经后的患者使用他莫昔芬组有更多的异常发现。

有几种方法用来在无症状的他莫昔芬使用者中进行异常子宫内膜增生或子宫内膜的筛查。超声测量子宫内膜的厚度和异常病理学发现之间的相关性差，因为他莫昔芬会导致子宫内膜上皮下的间质增生。在无症状的他莫昔芬使用者中应用常规的筛查方法如经阴道超声、子宫内膜活检或两者结合并没有证明有效。在绝经后他莫昔芬使用者中结合超声造影可以提高超声检查的准确性。

其他数据显示绝经后乳腺癌患者使用他莫昔芬后发生子宫内膜癌的低危人群和高危人群可以在进行初始治疗之前区分出来。在一项纳入510例绝经后新发乳腺癌患者的研究中，服用他莫昔芬之前筛查发现共有85例患者有良性息肉。所有的息肉均被切除，其中有2例为不典型增生，随后行全子宫切除术。此后患者每天服用他莫昔芬20 mg，持续时间超过5年。在初始治疗有子宫内膜病变组，子宫内膜不典型增生的发生率为11.7%，而在无病变组发生率仅为0.7%（P<0.0001）。此外，绝经组与未绝经组患者子宫内膜息肉的发生风险均增加。

虽然同时使用孕激素可以降低单纯使用雌激素的女性发生子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险，但是孕激素对乳腺癌以及使用他莫昔芬后子宫内膜的影响还不明确。因此，不主张低风险的妇女应用孕激素。

基于这些数据，委员会的推荐如下：

●根据研究表明的额为益处，他莫昔芬的使用可以延长到10年。

●使用他莫昔芬的妇女应该被告知有发生子宫内膜增生、不典型增生、子宫内膜癌和子宫肉瘤的风险。应该鼓励患者及时报告任何异常的阴道症状，包括血性分泌物、点滴样出血或白带。

● 任何异常的阴道出血、阴道血性分泌物、点滴样出血或白带都应该进行检查。

●服用他莫昔芬的绝经后的妇女应该严密监测子宫内膜增生和子宫内膜癌的症状。

●接受他莫昔芬治疗的绝经前妇女不增加子宫内膜癌的风险，不需要超过常规妇科检查以外的额外监测。

●除非患者已经被确定为子宫内膜癌的高危人群，没有证据证实对使用他莫昔芬妇女进行常规子宫内膜癌监测是有效的。这种监测可能会导致更多侵入性、高昂的诊断检查，因此不推荐。

●新的证据表明在使用他莫昔芬治疗的绝经后妇女根据治疗前是否有良性子宫内膜息肉可以将患者分为低危组和高危组。因此，对绝经后使用他莫昔芬的妇女在开始治疗之前可以用经阴道超声、超声造影或宫腔镜检查来进行治疗前筛查。

●如果发生子宫内膜不典型增生需要适当的妇科处理，是否继续应用他莫昔芬需要重新评估。如果建议继续使用他莫昔芬并且患者可以接受风险，对合并子宫内膜不典型增生的妇女可以考虑进行子宫切除。子宫切除术后应该与负责妇女乳腺保健的医生咨询他莫昔芬继续使用的事宜。

原始出处：

Committee opinion no. 601:tamoxifen and uterine cancer.Obstet Gynecol. 2014;123(6):1394-7.