盘点：败血症相关研究进展
2016-10-23 MedSci MedSci原创
败血症（septicemia）是指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。败血症是主要由细菌感染引起的伴随有全身性炎症反应综合症状的一种危重疾病，病原微生物感染诱导促炎症因子大量释放，导致多种重要器官衰竭具有非常高的死亡率（30-70%），目前还没有特效治疗方法，特别是由耐药细菌感染导致的败血症的死亡率正在逐年升高。【1】JCI：婴儿脐带血包含治疗炎症和
败血症（septicemia）是指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。败血症是主要由细菌感染引起的伴随有全身性炎症反应综合症状的一种危重疾病，病原微生物感染诱导促炎症因子大量释放，导致多种重要器官衰竭具有非常高的死亡率（30-70%），目前还没有特效治疗方法，特别是由耐药细菌感染导致的败血症的死亡率正在逐年升高。
【1】JCI：婴儿脐带血包含治疗炎症和败血症的重要成分
新生儿出生以后面临的首要挑战之一就是感染风险。来自美国犹他大学的研究人员最近在婴儿的脐带血中发现一种特殊的多肽，这种多肽或可帮助预防可能带来生命危险的炎症和败血症。相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation上。
为了检测nNIF的效力，研究人员从7个拥有早产婴儿的家庭采集了婴儿的脐带血样本。随后他们在实验室内利用样本合成了nNIF多肽，并用合成的多肽处理存在不同感染类型的小鼠。比如，他们将LPS注射到小鼠腹部模拟革兰氏阴性菌感染(如肺炎)；他们还将大肠杆菌(败血症的一大起因)注射到了小鼠腹部。他们还将小鼠的一部分大肠绑紧并刺穿，让细菌能够进入腹膜腔造成多种微生物脓毒症。Christian表示：“相比于没有得到nNIF治疗的小鼠，接受了nNIF多肽治疗的小鼠生存几率增加了30%到40%。”
很多人对于婴儿的脐带血问题比较敏感，但很多父母仍然将脐带血捐赠给研究机构或者保存在脐带血银行。 “现在我们已经知道了nNIF多肽的序列，因此就不需要再从脐带血中收集nNIF用于实验，未来也不需要从脐带血中收集nNIF用作治疗药物。”（文章详见--JCI：婴儿脐带血包含治疗炎症和败血症的重要成分）
【2】Nature：揭示细胞焦亡作用机制，有望治疗细菌感染和败血症
抗生素耐药性的细菌感染越来越引发人们的担忧，就像败血症---免疫系统的最后一道防线不能够抵抗细菌感染，因而是非常致命的---那样。在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院、哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究人员描述了一种新方法潜在地控制败血症和引起败血症的失控的细菌感染。相关研究结果于2016年7月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores”。论文通信作者为来自波士顿儿童医院细胞与分子医学计划的Judy Lieberman博士和Hao Wu博士。
在美国，败血症每年杀死25万人，而在全世界，它也是新生儿和儿童的最大杀手。就像抗生素耐药性感染那样，它没有较好的治疗方法。
在这项新的研究中，通过细致的实验，研究人员揭示出败血症和阻止细菌攻击所需的终末细胞事件。
Lieberman说，“由于广泛的抗生素耐药性的存在，我们不得不考虑其他的策略。鉴于这种活性片段杀死细菌，但不能杀死未感染的宿主细胞，人们能够想象直接注射这种活性片段，特别是用来治疗涉及抗生素耐药性细菌的局部感染。”
对败血症而言，Lieberman考虑了抑制或阻断gasdermin-D-NT的方法，比如利用靶向半胱天冬酶的抗体或策略。（文章详见--Nature：揭示细胞焦亡作用机制，有望治疗细菌感染和败血症）
【3】Cell：细菌如何诱发机体致命性败血症的发生？
某些细菌性感染会引发机体败血症的发生，而败血症是一种危及生命的级联炎性和细胞死亡反应，该疾病非常难以治愈，近日刊登在国际杂志Cell上的一项研究论文中，来自康州大学的研究人员通过研究揭示了革兰氏阴性菌如何诱发机体出现败血症。
细菌通常不出现在血液中，一旦其进入血液中机体就会出现巨大的反应，而一旦细菌开始入侵血液中的细胞时，机体的免疫反应就会更加强烈，当细胞检测到入侵的是哪种细菌后，其就会破坏入侵的细菌，同时产生一系列炎性化合物向所有的远端免疫细胞发送信号，最终消灭入侵者。而当细胞向正在发生暴发性感染的另外一部分机体组织发送信号时，就会引发一系列失控的细胞自杀现象，从而诱发败血症的发生，最终促使机体出现致死性的炎性、发烧及低血压。
研究者Sivapriya Kailasan Vanaja表示，囊泡的目的并不是真的想杀灭细胞，其仅会引发一定的副作用，囊泡可以帮助细菌细胞之间相互交流，而细菌也可以利用囊泡来影响附近细菌或细胞的功能。实际上囊泡也可以作为研究者所利用的一种工具，这样一来科学家们就有可能抑制囊泡同机体的之间的相互作用，比如阻断机体败血症反应的发生；当然作为开发疫苗角度而言，囊泡或许还可以帮大忙，适宜脂多糖填充的囊泡结构或许可以诱发机体微弱的免疫反应，从而吸引免疫细胞来增强疫苗的效力。从另外一方面来讲，对细胞内脂多糖的检测也是具有一定危险性的，其会增加疫苗的毒性。
这项研究为全新理解机体败血症发生提供了新的思路，仅有革兰氏阴性菌可以引发机体败血症发生的通路；下一步研究人员将通过更深层次的研究来揭秘为何囊泡可以轻而易举地进入细胞，一旦科学家们发现其中所涉及的机制，相关的研究结果或许就可以帮助他们开发治疗抵御败血症的新型疗法。（文章详见--Cell：细菌如何诱发机体致命性败血症的发生？）
【4】JCI：炎症疾病治疗新靶点--UCP2抑制剂有望治疗败血症
败血症是目前内科重症监护病房内患者死亡的最主要原因之一，而机体针对外源微生物产生的过度免疫应答反应是导致败血症发生的原因。细胞脂类代谢的水平及其变化与免疫应答密切相关。但是，体内脂肪酸的生成为何能够调节免疫应答，其内在机制尚未被明确阐释。炎症小体NLRP3能够作为前炎性细胞因子的caspase-1途径依赖的活化与分泌功能的重要平台。在本篇论文中，研究人员验证了线粒体解偶联蛋白（Mitochondrial Uncoupling Protein 2，UCP2）可以通过促进巨噬细胞中的脂质合成途径来调节NLRP3介导的caspase-1活化。该结果发表于2015年1月9日的Journal of Clinical Investigation杂志上。
研究人员在多种微生物引起的败血症的小鼠模型中发现，UCP2缺陷小鼠能够表现出更高的存活率。此外，在人类的败血症中，也可检测出UCP2表达升高。与以上结果一致的是，UCP2缺陷小鼠在接受LPS刺激后，表现出脂质合成功能受损、IL-1β与IL-18生成减少。在巨噬细胞中，UCP2缺陷能够抑制NLRP3介导的caspase-1的活化以及抑制脂质合成后导致的NLRP3的表达。在UCP2缺陷的巨噬细胞中，脂质合成的抑制是受上游的脂肪酸合成重要调节因子脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）影响的。通过shRNA抑制FASN，以及使用化学抑制剂C75与浅蓝菌素能够抑制NLRP3介导的caspase-1的活化并抑制巨噬细胞内NLRP3与前IL-1β基因的表达。
因此研究人员得出结论，UCP2能够通过诱导巨噬细胞脂质合成通路调控NLRP3前炎症小体的表达。以上结果预示着UCP2有希望作为败血症等炎症相关疾病的潜在治疗靶点。（文章详见--JCI：炎症疾病治疗新靶点--UCP2抑制剂有望治疗败血症）
【5】EBioMedicine：英研究发现败血症快速诊断方法
近日研究发现，英属哥伦比亚大学的研究人员开发了一项新测试，该测试可以帮助医生预测患者是否在一小时内会发生严重的败血症，这样他们就可以立刻开始进行治疗。
败血症是一种由感染引起的综合症，它会导致人体器官衰竭以及每年高达五百万人的死亡。每年全世界约有1800万例败血症患者。该发现可以减少确认病人是否患有败血症的诊断时间，也会增加他们对疗效的反馈。
“我们发现了一个基因标记，它与诊断败血症和随后的器官衰竭相关，”Bob Hancock说。“一旦病人去急诊室时我们就可以测试这种基因标记。”一般病人确诊需要24至48小时，但有了这项新的测试，医生马上可以开始治疗病人。
有关基因标记新测试最近发表在 EBioMedicine 杂志上，该测试只需一个小时就可以在败血症发病早期阶段确诊96%的病人。
研究结果也显示对疾病的误解。直到现在败血症依旧被视为一种炎症性疾病，但临床试验中超过30种消炎药对败血症的疗效已经失败了。Hancock和他的同事发现的基因标记与细胞重组免疫抑制剂相关，但是用这种特殊的细胞重组免疫抑制剂治疗炎性败血症却不是一个好方法。（文章详见--EBioMedicine：英研究发现败血症快速诊断方法）
【6】STM：淋巴结细胞中FRCs或可治疗败血症
Science Translational Medicine杂志发表的一个来自多研究所研究团队报道，淋巴结中存在的一种免疫调节细胞或能够阻止多种败血症（一种失控的免疫反应，可能会导致多器官衰竭和死亡）。研究人员使用成纤维细胞网状细胞（FRCs）治疗败血症动物模型，发现其能显著提高动物的生存率。
每周在全世界范围内超过14万人因败血症死亡。败血症患者往往在首次感染后的数小时甚至数天都没有得到治疗，因而晚期治疗的效果非常重要，而过去没有任何疗法对晚期生存率的提高展示显著优势。
该实验研究了治疗背后的机制，提示FRCs治疗还阻止了对脾脏（从血液中过滤病原体，多种免疫细胞也在脾脏中死亡）的损伤，对脾脏功能的保留可能解释了FRCs治疗动物血液中病原体水平的下降。其他的证据提示信号分子一氧化氮的活动可能对FRC治疗的效果起到关键作用。进一步，该团队将在患者身上试验FRC疗法。（文章详见--STM：淋巴结细胞中FRCs或可治疗败血症）
【7】Immunity：重症感染致败血症治疗获新思路
中科院上海生化细胞所王红艳研究组发现，巨噬细胞受细菌感染或细菌脂多糖LPS刺激后，升高血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）的表达。VEGFR-3形成负反馈环路，抑制TLR4-NF-κB介导的炎症反应，降低细菌感染致败血症或内毒素休克的发生。相关论文日前在线发表于《免疫》（Immunity）杂志。
此次科学家研究了原代巨噬细胞受革兰氏阴性菌和LPS刺激后，表达细胞因子、趋化因子、生长因子及其受体的情况，发现VEGFR-3和其分泌型配体VEGF-C的表达显著上升。VEGFR-3缺失细胞外配体结合区或突变胞内激酶活性后，这些实验小鼠发生细菌感染导致严重组织损伤的死亡率大幅升高。
参与该研究的苏州大学教授何玉龙曾证实，VEGFR-3调控淋巴管发育，而VEGFR-3胞内激酶点突变的病人发生淋巴水肿时，常伴有感染。王红艳研究组的成果为此临床症状提供合理解释。
据了解，该研究发现败血症患者血清中VEGF-C含量明显高于正常人，提示其可能作为败血症诊断的标记物，同时为重症感染导致的败血症治疗提供新思路。（文章详见--Immunity：重症感染致败血症治疗获新思路）
【8】J Med Chem：天然抗菌肽的选择性免疫激活功能和败血症预防效应
中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室生物毒素与人类疾病课题组在张云研究员带领下，该课题组李盛安博士等在前期大量研究工作和相关发明专利“爬行动物cathelicidin抗菌肽及衍生物及其应用”（专利号：ZL 2008 1 0058260.9）基础上，深入揭示该抗菌肽在体内外具有选择性的免疫激活作用。在各种标准和临床耐药菌株诱导的败血症动物模型中，cathelicidin肽选择性地激活体内天然免疫响应，在不引起大量有害炎症因子（如TNF-α, IL-1β等）激活的同时，通过p38 MAPK信号通路选择性地刺激炎症抑制细胞因子以及免疫细胞趋化因子的表达和释放，对于全身性和致死性败血症具有良好的预防和保护作用。该研究揭示了天然抗菌肽的选择性免疫激活和调节功能, 也提示目前已知的大量天然抗菌肽分子的免疫调节和炎症抑制功能有待深入的研究和挖掘,并为大量天然抗菌肽用于临床感染性和免疫性疾病治疗药物的研发提供了新的思路和科学依据。相关研究成果已在线发表于美国著名的药物化学杂志《Journal of Medicinal Chemistry》，该研究获得国家973计划项目,国家基金委－云南省联合基金以及中国科学院重点部署项目的资助。（文章详见--J Med Chem：天然抗菌肽的选择性免疫激活功能和败血症预防效应）
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